DAAについては今日完結します。

駅前のドトールより

イチロウです。

さて、前回DAAについて話しましたが

イチロウ先生　画像のこと話してくださいよー
と言われるのを覚悟で
DAAについて今週中に完結させたいと思います。

前回水曜日にお送りしたメルマガのまとめ

１. 消化器内科の世界ではHCVウイルスそのものをやっつける抗ウイルス薬　DAA（Direct Acting Antivirals ）が開発され、その作用機序は３種類あります。
2. 一つ目はタンパクの帯（この帯びのなかに大事なNS5Aが存在）をちょん切るハサミをダメにするプロテアーゼ阻害剤　（ハサミでちょんぎらないとNS5Aが活動できない。）
３. それらはアスナプレビル（ASVと略する）, グラゾプレビル となんとかプレビル　と命名されている。語尾のプレビルでプロテアーゼ阻害剤とわかる
4. 二つ目はタンパクの帯をちょん切る事で作用できるようになったNS5Aタンパクの働きを阻止するNS5A阻害剤
7. ちなみにNS5Aは、HCVのRNAを捕まえてきて、NS5BタンパクがRNA複製（ウイルス増殖）するのを助けます。注：NS5A と NS5B と混乱しないように。
8. NS5A阻害薬にはダクラタスビル、レジパスビル、オムビタスビル、エルバスビル　となんとかアスビル　と言う命名がされています。
9. 最後にNS5BタンパクがRNAを複製するのを阻止すポリメラーぜ阻害剤です

で終わったと思います。

今回はこのポリメラーゼ阻害剤について
NS5Aの助けをかりてNS5BはRNAの複製を開始します。
つまりRNAのコピーをたくさん作っていく（ウイルス増殖する）のですが

にせもののコピー配列を途中でつくらせる作用を持ったものがありそれを
核酸型の　ポリメラーゼ阻害剤　といいます。

偽物を作らせることで
複製がそれ以上進まなくなる、つまりストップする
RNAの増殖ができなくなる。となります。

このポリメラーゼ阻害剤にはもう一つ
NS5Bの働きそのものをとめるものがあり
つまりNS5Bそのものにくっついてその動きを止めるものです。
非核酸型のポリメラーゼ阻害剤といいます。

このポリメラーゼ阻害剤と
NS5A阻害剤との組み合わせは
つまり
SOF ソホスブビル　（核酸型ポリメラーゼ阻害剤）
＋　LDV  レジパスビル（NS5A阻害剤）　 の組み合わせです。

これだと
耐性型のHCVウイルスにもよく奏功し
耐性型であっても97%の奏功率　がえられました。

SOFソホスブビル　の耐性はできにくいですが
不整脈には使えないという　欠点があります。

2017年つまり今年ですね。ついに今まで述べてきた
３種類の作用機序を加えたDAAが登場しました。
２剤に比べてやはり効きは良いようですが
肝障害が出やすいため、毎週肝機能を測定しなければなりません。

さて、ここまで来たがという感じと
さらにさきのすごいDAAがありそうな雰囲気をかもしだしています。
やはり　企業は儲かると知ったらどんどん開発してくるのですね。

ここで一つ重要なことを述べなければなりません
実はHCVは３種類の遺伝子型があります。
日本では、遺伝子型（Gyenotype）1bが約70％、2aが約20％、2bが約10％にみられるといわれています。

幸いなことに日本人にもっとも多いIbに上記
薬はよく効くのです。
現在Ibに効くくすりは５種類出ているのですが
それぞれ特徴があり、禁忌もあるので
患者様の状況に応じて使用することになるようです。

５剤のうち４剤は12週間の投与　つまり
約３箇月で治療は終了です。

日本人に少ないとされるGenotype 2 では１ほどは効かなかったのですが
2015年３月にはソホスビル＋リバビリン併用療法が認可されて
国内臨床試験におけるSVR率は97%まで向上しました。

さて、最後に
ウイルスが消えたらそれで万々歳かというと
実は、たまに恐ろしいことが起こります。

消えていたはずのHCCが急速に増大することがあるのです。
これについてはまだ、発表段階のみなので
確定的なことは言えませんが
実際に経験されています。

また、インターフェロンの時代にウイルスが消えてから
何年間も追った研究（広島大学）では
１０年で７％、２０年で１７％の発ガンがあるようなので
ウイルスがきえても安心はできないということのようです。

以上　２回にわたってDAA(もう略していいですよね。笑い)
について話してきました。

あ、前回のメルマガの後
ひとりの先生が　前回セミナーの感想文を
送っていただきました。

その前に送っていただいた先生とともに
御礼申し上げます。

本日のまとめ

DAAは３種類の作用機序に対する阻害剤が存在
今回は最後の作用機序であるポリメラーゼ阻害剤を主体に述べた

このポリメラーゼ阻害剤には
核酸配列の偽物を作らせてRNAの複製をストップさせる核酸型と
ポリメラーゼそのものに結合して複製をとめる非核酸型とが存在

３種類のDAAの組み合わせで5種類のHCV治療薬が存在
それぞれ特徴と欠点が存在するので使い分けをすること

H C V ウイルスは遺伝子タイプが３種類あり
日本人はGenotype 1が多く、DAAの効きが良い群である
しかし、現状では2型にもDAAは効くようになった

DAA投与後も発癌が生じるので要注意である
インターフェロン時のスタディではウイルスが陰性化して
10年で7％、20年で17%の発癌がある
ウイルス消失後もHCCについてはフォロー必要

以上です。

PS. 実はメルマガを書いた後Pubmedを見に行ったら
Kanwal F, et al.
Risk of Hepatocellular Cancer in HCV Patients Treated with Direct Acting Antiviral Agents.
Gastroenterology. 2017 Jun 19. pii: S0016-5085(17)35797-9. doi: 10.1053/j.gastro.2017.06.012.
というのが出ていました。簡単に書くと

DAAによる治療を受け得た患者のうち、SVR（ウイルス駆除達成）は
HCCの発生リスクの軽減と関係している。
DAAがHCCを誘導するという事実は見つけられなかった。

しかしながら、SVRが得られた患者のうち肝硬変が完成された患者においては
HCC発癌のリスクは残存する。
これらの患者には継続的なHCCのサーベイランスが必要。